Clint Eastwood unterschrieb 1954 seinen ersten Vertrag bei Universal Pictures (der jedoch bereits 1956 mit einer Kündigung endete). Eine seiner ersten (Neben-)Rollen war die eines Piloten in Tarantula (1955). Den ersten Durchbruch erlangte er mit der TV-Serie „Cowboys“ (1959-1965), in der er 7 Staffeln lang zu sehen war.

Ein Höhepunkt seiner Schauspielkarriere bildete die Zusammenarbeit mit Regisseur Sergio Leone, in dessen legendärer Italo-Western-Trilogie Eastwood als Hauptdarsteller mitspielte: Für eine Handvoll Dollar (1964), Für ein paar Dollar mehr (1965) und Zwei glorreiche Halunken (1966).

Im Jahr 1971 begann seine Karriere als Regisseur – Sadistico (1971) wurde sein Regiedebüt, nachdem er im selben Jahr die Produktionsgesellschaft Malpaso gegründet hatte. Eine der bekanntesten Filmfiguren überhaupt stellte seine Rolle des Polizeiinspektors Harry Callahan in Dirty Harry (1971) dar – dem Kassenschlager folgten bis 1983 noch drei weitere, erfolgreiche Dirty-Harry-Filme.

Sowohl Leone als auch Dirty-Harry-Regisseur Don Siegel beeinflussten Eastwood in seiner Arbeit als Regisseur stark – letzterer galt seit Beginn der Regisseurkarriere Eastwoods als dessen Mentor. Clint Eastwood gilt als sehr effizient und mit wenig Spezialeffekten arbeitender Regisseur, der in den meisten seiner Filme die Hauptrolle übernimmt und zum Teil auch als Produzent agiert. Sein Image als schweigsamer, namenlosen Anti-Held machte ihn weltweit populär.

Eastwoods größter Regie-Erfolg war zweifellos der 1992 erschienene Spät-Western Erbarmungslos, für den er erstmals einen Oscar erhielt – sowohl für die Beste Regie als auch für den Besten Film.

Seinen zweiten Regie-Oscar bekam er 2005 für sein Boxer-Drama Million Dollar Baby (unter anderem mit Oscar-Gewinner Morgan Freeman), das ihm auch eine Nominierung für den besten Hauptdarsteller einbrachte. Für diesen Film komponierte er neben seiner Rolle als Produzent, Regisseur und Darsteller auch die Filmmusik.

Eastwood erhielt weiterhin unzählige weitere Auszeichnungen, darunter mehrere Golden Globes.